Όταν ήταν 6 ετών μετακόμισε με τους γονείς της στην Καβάλα, από όπου είναι η οικογενειακή της καταγωγή. Σπούδασε Φιλοσοφία, Παιδαγωγική και Ψυχολογία στη Φιλοσοφική Σχολή του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Στην αρχή της καριέρας της άλλαξε το επίθετό της σε «Βανδή» για να κρύψει από τους γονείς της ότι τραγουδούσε.


Έχει παντρευτεί τον Ντέμη Νικολαΐδη, με τον οποίο απέκτησε μία κόρη, την Μελίνα (8 Φεβρουαρίου 2004) και ένα γιο, τον Γιώργο (21 Αυγούστου 2007).

Η Δέσποινα Βανδή έχει κυκλοφορήσει πολλούς δίσκους σε Ελλάδα και Κύπρο και κάποιοι δίσκοι έχουν κυκλοφορήσει διεθνώς. Ξεκίνησε την καριέρα της το 1994, αφού παρακολούθησε μαθήματα τραγουδιού και φωνητικής. Για αρκετά χρόνια εργαζόταν σε νυχτερινά κέντρα της συμπρωτεύουσας, έχει συνεργαστεί με τον Αντώνη Ρέμο την εποχή που οι μόνοι που τους γνώριζαν ήταν το κοινό της Θεσσαλονίκης.

Η Δέσποινα Βανδή κυκλοφόρησε τον πρώτο της δίσκο με τίτλο Γέλα μου το 1994 από την Minos EMI. Ο δίσκος αυτός ξεχώρισε από το ντουέτο Το Αδιέξοδο με το Γιάννη Πάριο, σε στίχους Βασίλη Καρρά και τα τραγούδια "Γέλα μου" και "Δεν υπάρχει τίποτα".


Το 1996 η Δέσποινα Βανδή κυκλοφόρησε τον επόμενο δίσκο της, Εσένα Περιμένω. Μεταξύ των επιτυχιών του άλμπουμ, τα Εσένα Περιμένω, Δεν Πεθαίνει Η Αγάπη και Έφυγες, τραγούδια γραμμένα από το φίλο της και τωρινό μουσικό παραγωγό Τόνυ Κονταξάκη.

Το 1997 συνεργάστηκε με τον τραγουδοποιό Φοίβο, ο οποίος έγραψε τα τραγούδια για το άλμπουμ Δέκα Εντολές, το οποίο έγινε διπλά πλατινένιο. Η συνεργασία τους αποδείχθηκε επιτυχημένη τα επόμενα χρόνια. Την επόμενη χρονιά το 1998, κυκλοφόρησε σε στίχους και μουσική του Φοίβου, το cd single Σπάνια, το οποίο περιείχε το ομώνυμο τραγούδι και το ούτε ένα ευχαριστώ.

Αργότερα το 1999, της προτάθηκε να υποδυθεί ένα ρόλο guest star στην τηλεοπτική σειρά Δύο Ξένοι, ρόλο τον οποίο αποδέχτηκε. Υποδύθηκε μία λαϊκή τραγουδίστρια ενός μικρού κέντρου διασκέδασης της εθνικής οδού, που μπόρεσε να αλλάξει τη σεξουαλικότητα του ομοφυλόφιλου πρωταγωνιστικού χαρακτήρα. Ο επόμενος δίσκος της ήταν οι Προφητείες. Κυκλοφόρησε το 1999 και έγινε χρυσός την ίδια ημέρα της κυκλοφορίας του. Στη συνέχεια έγινε τριπλά πλατινένιος. Αργότερα την ίδια χρονιά, η Δέσποινα έδωσε την πρώτη της σόλο συναυλία στο θέατρο του Λυκαβηττού με κοινό 7.000 θεατών.

Η Δέσποινα Βανδή αποτελεί μια από τις πιο εμπορικές Ελληνίδες τραγουδίστριες στην Ελλάδα με πάρα πολλούς πλατινένιους δίσκους μέσα σε δέκα χρόνια, βραβείο world music awards για τις πωλήσεις της στην Ελλάδα το 2001 και ρεκόρ Sold out. Έχει κυκλοφορήσει 9 δίσκους στην Ελλάδα από το 1994 μέχρι το 2012 οι οποίοι της έχουν χαρίσει συνολικές πωλήσεις που ξεπερνούν τις 700.000. Οι πωλήσεις των δίσκων της επίσημα είναι: ο δίσκος "Γεια" με 340.000 διπλές πωλήσεις (170.000 μονές), το "Υποφέρω" με 150.000 πωλήσεις, οι "Προφητείες" με 100.000 πωλήσεις, ο δίσκος "Δέκα Εντολές" με 80.000 πωλήσεις, ο δίσκος "Στην Αυλή του Παραδείσου" με 40.000 πωλήσεις, το single "Σπάνια" με 20.000 πωλήσεις, το single "Άντε Γεια" 40.000 πωλήσεις, το άλμπουμ "Live" με 40.000 πωλήσεις, το single "Gia" με 10.000 πωλήσεις, το single "Come Along now" με 20.000 πωλήσεις, το single "Κάλαντα" με 30.000 πωλήσεις, το άλμπουμ "10 Χρόνια Μαζί" με 36.000 πωλήσεις σε Ελλάδα και Κύπρο και το DVD Δέσποινα Βανδή: The Video Collection '97-'03 με 6.000 πωλήσεις. Στις 14 Ιουνίου της απονεμήθηκε 2πλα πλατινένιος δίσκος για το άλμπουμ "Άλλαξα" (24 χιλιάδες πωλήσεις).